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18/06/2013

Descoberta enzima que detecta DNA fora do lugar

Kathrin Bilgeri
Descoberta enzima que detecta DNA fora do lugar
Os resultados são muito interessantes do ponto de vista clínico, já que uma melhor compreensão da resposta do interferon pode ter implicações para diversas terapias. [Imagem: Civril et al./Nature]

Nas células animais, as moléculas de DNA ficam normalmente circunscritas ao núcleo celular e às mitocôndrias.

Quando o DNA aparece fora dessas organelas, no assim chamado citossol - o fluido intracelular, ou matriz citoplasmática - muito provavelmente esse DNA tem origem em um agente patogênico, ou é um vírus de DNA.

É por isso que o DNA citossólico desencadeia uma forte resposta do sistema imunológico, que tenta defender-se.

No entanto, vários outros problemas também podem levar à liberação do DNA da própria célula no citossol.

Neste caso, a resposta imunológica resultante pode precipitar uma doença autoimune.

Sensor de DNA

O sistema imunológico é a primeira linha de defesa do corpo contra patógenos invasores.

Ele reage a intrusos induzindo a produção de proteínas de interferon que alertam o braço adaptativo do sistema imunológico.

Entretanto, até há pouco tempo não se conhecia qual proteína reconhece o DNA que está "fora do lugar".

"Só recentemente foi descoberto que a enzima cGAS serve como sensor," conta o professor Karl-Peter Hopfner, da Universidade Ludwig-Maximilians-Universitaet (Alemanha), cujo grupo agora determinou a estrutura tridimensional deste detector de DNA.

Os pesquisadores não apenas delinearam a estrutura da própria molécula cGAS, como também elucidaram a conformação do complexo formado quando ela se liga ao DNA.

Análises cuidadosas das duas estruturas permitiram aos cientistas descobrir como a cGAS reconhece e é ativada pelo DNA citoplasmático.

Implicações para terapias

A ligação do DNA altera a estrutura da cGAS, permitindo à enzima catalisar a síntese de um dinucleotídeo cíclico.

Esta molécula então ativa uma proteína transmembranar, que por sua vez estimula a produção de interferon.

Para sua surpresa, os pesquisadores também descobriram que a cGAS é estrutural e mecanicamente relacionada a uma enzima antiviral que provoca uma resposta imunológica após a detecção de RNAs estranhos no citoplasma.

"Com essa constatação, temos a primeira evidência de uma relação mecanicista e evolutiva entre as reações imunológicas induzidas pelo DNA e pelo RNA," comentou Hopfner.

Os novos resultados são igualmente muito interessantes do ponto de vista clínico, já que uma melhor compreensão da resposta do interferon pode ter implicações para as terapias em dois aspectos.

Por um lado, a estimulação da produção de interferon poderia melhorar as imunoterapias dirigidas contra tumores.

Inversamente, a capacidade para atenuar as respostas imunes contra os antígenos do próprio corpo pode levar a melhores tratamentos para doenças autoimunes.


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