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17/05/2012

Mecanismo epigenético mantém viva célula de câncer

Com informações da Agência Fapesp
Mecanismo epigenético mantém viva célula de câncer
Epigenética é a informação genômica que não faz parte da sequência do DNA e que, diferentemente de uma mutação genética, é reversível. [Imagem: Wikipedia]

Anomalia epigenética

Não, não é mais um "gene do câncer".

Uma pesquisa realizada nos Estados Unidos com participação brasileira identificou alterações epigenéticas que são essenciais para a sobrevivência de células cancerosas.

O estudo demonstrou experimentalmente que as células tumorais morrem quando são reativados os genes que haviam sido "desligados" pela anomalia epigenética.

Epigenética é a informação genômica que não faz parte da sequência do DNA e que, diferentemente de uma mutação genética, é reversível.

Em geral, as células cancerosas apresentam padrões anômalos de metilação do DNA. A metilação é o principal mecanismo epigenético, no qual um grupo metil é transferido para algumas bases de citosina do DNA.

Padrões aberrantes de metilação podem levar as células cancerosas a uma transformação maligna.

Mudança genética não definitiva

Identificar as alterações epigenéticas essenciais para a sobrevivência do tumor é fundamental para identificar alvos terapêuticos adequados, segundo Daniel.

"Uma mutação genética é uma alteração definitiva, mas as alterações epigenéticas são reversíveis e por isso mesmo são muito interessantes para possíveis terapias", disse o brasileiro Daniel Diniz de Carvalho, principal autor do estudo.

Para identificar as alterações epigenéticas essenciais, os cientistas analisaram uma célula tumoral com grande quantidade de metilação aberrante e, gradualmente, reduziram os níveis de enzimas que produzem a metilação no DNA.

"Reduzindo a disponibilidade de metilação, colocamos pressão para que a metilação só fosse dirigida aos DNAs necessários. Até certo momento a célula cancerosa sobrevivia. Depois de certo nível de redução a célula não sobrevivia e sabíamos então que os últimos DNA metilados eram essenciais para a sobrevivência do tumor", disse Daniel.

Em seguida, os cientistas mapearam o genoma e descobriram onde se localizavam os genes fundamentais. Utilizando amostras de tumores do consórcio internacional Cancer Genoma Atlas, verificaram que os genes fundamentais estavam sempre ativos em células tumorais.

"Depois reativamos esses genes nas células, para verificar se realmente eram importantes. Assim que os genes eram reativados, as células tumorais morriam. De fato, a sobrevivência do tumor só é possível quando esses genes estão silenciados", afirmou.

Embora inativos, os genes fundamentais permanecem intactos na célula tumoral. Segundo Daniel, o desafio agora é descobrir como reverter a metilação do DNA, reativando esses genes para matar o tumor.

"Um dos principais objetivos dessa linha de pesquisa é identificar um mecanismo que permita encontrar um alvo de genes específicos, viabilizando uma segunda geração de terapias epigenéticas. Outra meta consiste em melhorar os resultados das terapias epigenéticas inespecíficas que, ao ativar muitos genes da célula tumoral, a tornam imunogênica. Achamos que podemos aprimorar essas terapias combinando-as com a imunoterapia", disse.

Ligar e desligar genes

Todas as células do organismo possuem a mesma informação genética.

O que garante a diferenciação entre elas, possibilitando a formação de vários tecidos, é o fato de determinados genes estarem ligados ou desligados.

Essa regulagem é feita por mecanismos epigenéticos, com a metilação de DNA e alterações na cromatina.

"Quando esse mecanismo é desfigurado por uma alteração epigenética, podem surgir várias doenças, em especial o câncer. Quando essa alteração leva a célula a se tornar um tumor, ela perde ainda mais o controle do mecanismo de regulação. A célula começa então a acumular outras mutações que não têm importância nenhuma na gênese do tumor," explicou.

Distinguir as alterações epigenéticas importantes - que garantem a sobrevivência do tumor - das alterações causadas pela própria presença do tumor é um grande problema para a ciência.

"Com as novas técnicas de sequenciamento disponíveis, mapeamos todas as alterações genéticas e epigenéticas. Mas como só analisamos a célula tumoral no fim do processo, não sabemos quais alterações são a causa e quais são consequências", disse Daniel.

Terapias epigenéticas

Daniel está atualmente na Universidade do Sul da Califórnia (EUA).

Mas o cientista, que já publicou vários trabalhos inovadores na área, acaba de ser contratado pela Universidade de Toronto (Canadá), onde coordenará seu próprio laboratório no Instituto de Câncer de Ontário.

Segundo Daniel, o principal objetivo de sua linha de pesquisa, que terá continuidade no Canadá, é contribuir para o desenvolvimento de uma nova geração de terapias epigenéticas.

"Há terapias epigenéticas sendo usadas clinicamente, mas elas mudam todo o padrão do DNA, ativando não apenas os genes que impedem a sobrevivência do tumor, mas também vários outros que não deveriam ser ativados.

"Por serem inespecíficas, são terapias de alto risco. Neste estudo, identificamos alvos importantes para o futuro desenvolvimento de uma segunda geração, mais eficiente, de terapias epigenéticas", explicou.


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