Medicamento mais usado para diabetes não funciona como cientistas pensavam

Cientistas da Unicamp mostraram que a mais importante ação da metformina acontece nos intestinos delgado e grosso e não no fígado, como se pensava.
[Imagem: Natália Tobar et al. - 10.1073/pnas.221193312]

Metformina

Pesquisadores brasileiros descobriram que a metformina, o medicamento mais utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, não funciona do modo como cientistas e médicos acreditavam.

Em vez de atuar no fígado, como se pensava, a primeira e mais importante a ação da metformina acontece nos intestinos delgado e grosso.

"Quando pensamos em condições fisiológicas, temos em mente o seguinte caminho: o indivíduo ingere uma carga de glicose [alimento], essa carga é absorvida pelas células do intestino, que liberam a glicose para o fígado e outros tecidos. Observamos que a metformina atua no caminho contrário. Ela retira a glicose da circulação sanguínea e a traz para a célula intestinal, onde será metabolizada," explicou a pesquisadora Natália Tobar, da Unicamp.

A descoberta é ainda mais surpreendente levando em conta que a metformina é prescrita há mais de 60 anos no tratamento do diabetes tipo 2. Durante todo esse tempo, a explicação científica aceita era que seu mecanismo de ação seria a redução da produção hepática de glicose.

Ao observar que o uso da metformina proporcionava maior captação reversa de glicose no intestino dos pacientes, os pesquisadores brasileira descobriram que a droga estimula no fígado o reaparecimento da proteína transportadora de glicose conhecida como GLUT1.

"Durante o período fetal, o transportador GLUT1 age na retirada da glicose da circulação sanguínea do cordão umbilical para o intestino fetal, garantindo a sobrevivência do bebê, sendo desativado após o nascimento. Compreendemos, a partir daí, que a principal ação da metformina, com o reaparecimento desse transportador no intestino humano adulto, seria a de aumentar a captação de glicose nesse órgão. Em resumo: pensávamos, até então, que o fígado era o primeiro e principal órgão de atuação da droga. Mas agora compreendemos que seus efeitos acontecem em uma etapa anterior, no intestino," detalhou o professor Mário Saad, orientador da pesquisa.

Duplo controle da glicose

Os pesquisadores descobriram ainda que, além de desencadear o reaparecimento de GLUT1 no intestino dos pacientes, a metformina ativa outro transportador de glicose, o GLUT2, regulando a atuação de ambos os transportadores, de acordo com os níveis de glicemia.

"Se a glicemia do paciente está muito alta, quem age mais é o GLUT2. Do contrário, quem age é o GLUT1. Concluímos, assim, que ambos os transportadores atuam na redução da glicose na circulação sanguínea," disse Saad.

Uma vez retirada da circulação sanguínea, a glicose é metabolizada no intestino, transformando-se em lactato e acetato, que são transportados para o fígado, contribuindo para a redução da produção hepática da glicose.

"Esses metabólitos, produzidos no intestino, ajudam a regular a produção hepática de glicose. Se a glicemia for muito elevada, haverá grande captação e metabolização de glicose no intestino e os produtos da glicose chegam ao fígado e aí sim reduzem a produção hepática de glicose. Entretanto, se a glicemia for normal ou discretamente elevada, a captação e metabolização de glicose será apenas moderada, com menos produtos chegando ao fígado. Nessa situação não haverá redução da produção hepática de glicose. Assim, quem determina o efeito final da metformina é o intestino, que por meio de metabólitos conversa com o fígado e diz a esse órgão se ele deve ou não reduzir a produção de glicose", explicou o pesquisador Guilherme Rocha, coautor da pesquisa.

Ao esclarecer o funcionamento da metformina, a equipe brasileira na verdade descreveu um mecanismo farmacológico inédito contra o diabetes, abrindo novas perspectivas para o tratamento da doença.