Descoberta pode explicar por que as mulheres são mais propensas a ter Alzheimer

Tudo começa quando as mulheres perdem sua proteção natural contra a degradação da proteína C3, o que acontece na menopausa.
[Imagem: Chang-ki Oh/Stuart Lipton-Scripps Research]

Alzheimer nas mulheres

Cientistas do Instituto de Pesquisas Scripps e do MIT (Instituto de Tecnologia de Massachusetts) encontraram uma pista que não apenas aponta para a causa molecular da doença de Alzheimer, mas que também pode explicar por que as mulheres correm maior risco de contrair a doença.

Hongmei Yang e seus colegas descobriram que uma forma particularmente prejudicial e quimicamente modificada de uma proteína imune inflamatória, chamada complemento C3, estava presente em níveis muito mais altos no cérebro de mulheres que morreram com a doença, em comparação com homens que também morreram com a doença.

Ao buscar explicações para isso, eles demonstraram que o estrogênio - cuja produção diminui durante a menopausa - normalmente protege contra a criação dessa forma de complemento C3.

"Nossas novas descobertas sugerem que a modificação química de um componente do sistema complemento ajuda a fomentar a doença de Alzheimer e pode explicar, pelo menos em parte, por que a doença afeta predominantemente as mulheres," disse o professor Stuart Lipton, coordenador da pesquisa.

Proteínas SNO

A mesma equipe já havia descoberto que uma reação química que forma um tipo modificado de complemento C3 forma uma "proteína SNO" modificada, um processo chamado S-nitrossilação. Essa proteína passou a ser chamada de SNO-C3, sigla em inglês para complemento C3 da proteína S-nitrossilatada.

Modificações de proteínas por pequenos aglomerados de átomos são comuns nas células e normalmente ativam ou desativam as funções de uma proteína-alvo. Por razões técnicas, a S-nitrossilação tem sido mais difícil de estudar do que outras modificações de proteínas, mas a equipe suspeitou que "tempestades de SNO" dessas proteínas podem ser um contribuinte chave para o mal de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos, de modo similar a como as tempestades de citocinas levam a inflamações descontroladas.

Para confirmar isso, eles agora usaram novos métodos para detectar a S-nitrossilação para quantificar proteínas modificadas em 40 cérebros humanos pós-morte. Metade dos cérebros era de pessoas que morreram de Alzheimer e a outra metade de pessoas que morreram de outras causas - e cada grupo foi dividido igualmente entre homens e mulheres.

Nesses cérebros, os cientistas encontraram 1.449 proteínas diferentes que foram S-nitrossiladas. Entre as proteínas mais frequentemente modificadas dessa forma, havia várias que já haviam sido associadas ao Alzheimer, incluindo o complemento C3. Surpreendentemente, os níveis de C3 S-nitrossilado (SNO-C3) foram mais de seis vezes maiores nos cérebros femininos com Alzheimer do que nos cérebros masculinos com Alzheimer.

Tanto o risco quanto a progressão do Alzheimer diferem entre os homens e as mulheres.
[Imagem: CC0 Public Domain/Pixabay]

Menopausa e Alzheimer

O próximo passo natural era pesquisar por que o SNO-C3 é mais comum nos cérebros femininos com Alzheimer.

Há muito tempo há evidências de que o hormônio feminino estrogênio pode ter efeitos protetores do cérebro sob algumas condições - o estrogênio protege especificamente o cérebro das mulheres da nitrossilação da C3, mas essa proteção é perdida quando os níveis de estrogênio caem acentuadamente com a menopausa.

De fato, os novos experimentos conduzidos pela equipe com células cerebrais humanas cultivadas em laboratório confirmaram essa hipótese, revelando que a SNO-C3 aumenta à medida que os níveis de estrogênio (β-estradiol) caem, devido à ativação de uma enzima que produz óxido de nitrogênio (o NO da sigla) nas células cerebrais. Este aumento na SNO-C3 ativa a destruição microglial das sinapses.

"Por que as mulheres são mais propensas a contrair a doença de Alzheimer tem sido um mistério, mas acho que nossos resultados representam uma peça importante do quebra-cabeça que explica mecanisticamente o aumento da vulnerabilidade das mulheres à medida que envelhecem," concluiu Lipton.