Nobel de Medicina 2023 vai para tecnologia de vacinas de RNA

Os dois cientistas trabalharam conjuntamente para vencer os desafios de usar o RNA mensageiro em aplicações clínicas.
[Imagem: The Nobel Committee for Physiology or Medicine]

Nobel de Medicina 2023

O Prêmio Nobel de Medicina de 2023 foi atribuído conjuntamente a Katalin Karikó e Drew Weissman "por suas descobertas sobre as modificações de bases de nucleosídeos que permitiram o desenvolvimento de vacinas de mRNA eficazes contra a covid-19".

Katalin Karikó nasceu em 1955 em Szolnok (Hungria). Hoje ela é professora da Universidade da Pensilvânia, nos EUA, e presidente da empresa privada BioNTech RNA Pharmaceuticals. Drew Weissman nasceu em 1959 em Lexington (EUA) e também trabalha na Universidade da Pensilvânia.

Através das suas descobertas, que mudaram fundamentalmente nossa compreensão de como o mRNA (RNA mensageiro) interage com o nosso sistema imunológico, os dois cientistas contribuíram para a velocidade sem precedentes de desenvolvimento de vacinas durante uma das maiores ameaças à saúde humana nos tempos modernos.

As vacinas baseadas em vírus mortos ou enfraquecidos estão disponíveis há muito tempo, como é o caso das vacinas contra a poliomielite, o sarampo e a febre amarela. Graças ao progresso da biologia molecular nas últimas décadas, foi possível também desenvolver vacinas baseadas em componentes virais individuais, em vez de usar vírus inteiros.

Ainda assim, a produção de vacinas baseadas em vírus, proteínas e vetores depende de culturas celulares em larga escala, um processo que exige muitos recursos, limitando as possibilidades de produção rápida de vacinas em resposta a surtos e pandemias. É por isso que se tenta há muito tempo desenvolver tecnologias de vacinas independentes da cultura celular.

O mRNA contém quatro bases diferentes, abreviadas A, U, G e C. Os ganhadores do Nobel descobriram que o mRNA com base modificada pode ser usado para bloquear a ativação de reações inflamatórias (secreção de moléculas sinalizadoras) e aumentar a produção de proteínas.
[Imagem: Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine]

Vacina de mRNA

Nas nossas células, a informação genética codificada no DNA é transferida para o RNA mensageiro (mRNA), que é usado como modelo para a produção de proteínas. Durante a década de 1980, foram introduzidos métodos eficientes para produção de mRNA sem cultura celular, chamados de transcrição in vitro. Este passo decisivo acelerou o desenvolvimento de aplicações da biologia molecular em diversos campos.

As ideias de utilização de tecnologias de mRNA para fins terapêuticos e de vacinas também decolaram, mas havia obstáculos: O mRNA transcrito in vitro foi considerado instável e difícil de aplicar em seres vivos, exigindo o desenvolvimento de sofisticados sistemas lipídicos transportadores para encapsular as moléculas. Além disso, o mRNA produzido in vitro deu origem a reações inflamatórias, o que diminuiu o entusiasmo com o desenvolvimento da tecnologia para fins clínicos.

Karikó e Weissman começaram a trazer as esperanças de volta para a área trabalhando em conjunto. Eles notaram que as células dendríticas reconhecem o mRNA transcrito in vitro como uma substância estranha, o que leva à sua ativação e à liberação de moléculas sinalizadoras inflamatórias. Ao pesquisar por que o mRNA transcrito in vitro é reconhecido como estranho, enquanto o mRNA de células de mamíferos não, eles descobriram algumas propriedades críticas que distinguem os diferentes tipos de mRNA.

Ao usar as modificações químicas normalmente presentes nas bases do RNA natural dos mamíferos, inserindo-as no mRNA transcrito in vitro, os resultados foram impressionantes: A resposta inflamatória foi quase abolida. Esta foi a mudança de paradigma na nossa compreensão de como as células reconhecem e respondem a diferentes formas de mRNA, uma descoberta com um profundo significado para a utilização do mRNA como terapia. Estes resultados foram publicados em 2005, quinze anos antes da pandemia de covid-19.

Em estudos adicionais publicados em 2008 e 2010, Karikó e Weissman mostraram que a entrega de mRNA gerado com modificações de base aumenta acentuadamente a produção de proteínas em comparação com o mRNA não modificado. O efeito é devido à redução da ativação de uma enzima que regula a produção de proteínas. Através das suas descobertas de que as modificações de base reduziram as respostas inflamatórias e aumentaram a produção de proteínas, Karikó e Weissman eliminaram obstáculos críticos no caminho para as aplicações clínicas do mRNA, incluindo as tão esperadas vacinas de mRNA, que foram rapidamente aprovadas nos primeiros meses da pandemia de covid-19.