Cientistas desvendam funcionamento da chave geral da inflamação

Sítio de ligação CRID3 na proteína NLRP3.
[Imagem: Inga V. Hochheiser et al. - 10.1038/s41586-022-04467-w]

Interruptor da NLRP3

Pesquisadores das universidades de Bonn e Regensburgo (Alemanha) elucidaram a estrutura de um interruptor inflamatório celular fundamental do corpo humano.

O trabalho mostra em qual sítio dessa proteína gigante os chamados inibidores de NLRP3 podem se ligar.

Isso abre caminho para o desenvolvimento de novos medicamentos contra doenças inflamatórias, como gota, diabetes tipo 2 ou até mesmo a doença de Alzheimer.

A NLRP3 é um tipo de sensor de perigo nas células: Ela soa o alarme quando a célula está sob estresse, como por uma infecção bacteriana ou por toxinas.

A proteína NLRP3 então induz a formação de poros na membrana celular, o que acaba resultando na morte da célula. Antes disso, porém, a molécula sensora estimula a formação de substâncias mensageiras inflamatórias que são liberadas pela membrana perfurada, dando o alarme da ameaça.

Essas substâncias mensageiras, chamadas citocinas, recrutam mais células imunes para o local e garantem que as células da área circundante cometam suicídio - evitando assim que uma bactéria ou vírus se espalhe ainda mais.

"O resultado é uma resposta inflamatória maciça," explicou o professor Matthias Geyer. "Isso certamente é muito útil para a defesa contra patógenos. Mas, se essa resposta for exagerada ou desencadeada por sinais inofensivos, pode levar a doenças inflamatórias crônicas - como diabetes tipo 2, gota, doença de Crohn ou até demências como Alzheimer."

Inibidores da liberação de citocinas

Pesquisadores de todo o mundo estão há muito tempo procurando maneiras de atingir os processos inflamatórios sem interromper todo o mecanismo da resposta imune. Há 20 anos, a empresa farmacêutica norte-americana Pfizer publicou uma descoberta interessante a esse respeito: Certas substâncias ativas impedem a liberação de citocinas, os mensageiros inflamatórios mais importantes.

Isso deu origem às chamadas drogas inibidoras de liberação de citocinas, ou CRIDs na sigla em inglês (Cytokine Release Inhibitory Drugs). O problema é que, até agora, ninguém sabia como essas substâncias funcionavam.

"Nós agora descobrimos como elas exercem esse efeito," explicou a pesquisadora Inga Hochheiser.

Imagens de criomicroscopia permitiram uma visão detalhada da estrutura do sensor de risco agora descoberto conforme ele era inativado por um inibidor chamado CRID3. A proteína NLRP3, em sua forma inativa, se monta em uma megamolécula, composta por dez unidades de NLRP3 que, juntas, formam uma espécie de gaiola.

"O resultado mais empolgante do nosso trabalho, no entanto, é que conseguimos identificar a molécula CRID3 ancorada em seu sítio de ligação," disse o professor Geyer. "Esse foi um osso duro de roer que muitos grupos em todo o mundo estão tentando quebrar."

Os locais de ligação (os biólogos os chamam de "bolsos") estão localizados dentro da gaiola. Cada uma das dez unidades NLRP3 tem um desses bolsos. Quando ocupado pelo CRID3, o inibidor bloqueia um mecanismo necessário para ativar a NLRP3.