25/01/2022

Infecção generalizada pode ser combatida com medicamento contra alcoolismo

Com informações da Agência Fapesp
Infecção generalizada pode ser combatida com medicamento contra alcoolismo
Imagem de microscopia mostra as NETs em branco e, em vermelho, a proteína gasdermina D.
[Imagem: CRID/USP]

Sepse

Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) desenvolveram uma nova estratégia para prevenir complicações associadas à sepse, que geralmente é fatal.

Popularmente conhecida como "infecção generalizada", a sepse é, na verdade, uma inflamação sistêmica comumente desencadeada por uma infecção bacteriana que saiu de controle.

Na tentativa de combater os patógenos, o sistema imune acaba prejudicando o próprio organismo. Nas formas mais graves, os pacientes desenvolvem lesões que comprometem o funcionamento de órgãos vitais, principalmente o pulmão.

A nova terapia consiste em inibir a ação de uma proteína chamada gasdermina D, o que pode ser feito usando um medicamento já aprovado para uso humano e originalmente indicado para combater a dependência de álcool: o dissulfiram.

"Já sabemos que a droga é segura, pois está em uso desde os anos 1950, e estamos propondo seu reposicionamento para o tratamento da sepse. Vimos que funciona nos testes in vitro e em animais. Agora é necessário um ensaio clínico para avaliar sua eficácia em pacientes sépticos," disse Camila Meirelles Silva, do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID).

Dissulfiram

Em trabalhos anteriores, a equipe já havia revelado que um mecanismo imune conhecido como "rede extracelular liberada por neutrófilos" (NET, na sigla em inglês) está diretamente envolvido nas lesões teciduais em pacientes com sepse.

Como o próprio nome sugere, a NET é uma estratégia de defesa usada principalmente pelo neutrófilo, um tipo de leucócito capaz de fagocitar bactérias, fungos e vírus. Em algumas situações extremas, essa célula imune morre e o material existente em seu núcleo é lançado para o meio externo na forma de redes, que são tóxicas tanto para os patógenos quanto para as células do organismo.

"Neste novo trabalho, nós desvendamos o mecanismo que possibilita a liberação das NETs, no qual a gasdermina D está diretamente envolvida. Além disso, mostramos que, ao impedir os neutrófilos de liberar essas redes pela inibição da gasdermina D, conseguimos reduzir o nível de lesão tecidual e melhorar o prognóstico," contou Camila.

Ao mesmo tempo, outros pesquisadores já haviam demonstrado que o dissulfiram tem a capacidade de se ligar à gasdermina D e impedir que a proteína forme poros nas membranas das células. Com base nessas evidências, os cientistas da USP decidiram testar o efeito do medicamento no contexto da sepse - doença para a qual ainda não existe um medicamento específico.

Deu certo. Camundongos que receberam o dissulfiram tiveram menos lesão tecidual (incluindo menos edema pulmonar), menor quantidade de NET no sangue e melhora no prognóstico (60% sobreviveram, contra 20% no grupo não tratado).

Infelizmente, este medicamento foi retirado do mercado brasileiro pela empresa farmacêutica por razões econômicas. "Era um medicamento tão barato que a empresa resolveu tirar do mercado e hoje os psiquiatras que tratam dependentes de álcool precisam importar. Como alternativa, estamos negociando com uma farmacêutica nacional o desenvolvimento de uma molécula levemente modificada, que poderia ser patenteada e disponibilizada no mercado nacional", contou o professor Fernando Cunha, coordenador da equipe.

Checagem com artigo científico:

Artigo: Gasdermin D inhibition prevents multiple organ dysfunction during sepsis by blocking NET formation
Autores: Camila Meirelles S. Silva, Carlos Wagner S. Wanderley, Flavio P. Veras, Fabiane Sonego, Daniele C. Nascimento, Augusto V. Gonçalves, Timna V. Martins, David F. Cólon, Vanessa F. Borges, Verônica S. Brauer, Luis Eduardo A. Damasceno, Katiussia P. Silva, Juliana E. Toller-Kawahisa, Sabrina S. Batah, Ana Letícia J. Souza, Valter S. Monteiro, Antônio Edson R. Oliveira, Paula B. Donate, Daniel Zoppi, Marcos C. Borges, Fausto Almeida, Helder I. Nakaya, Alexandre T. Fabro, Thiago M. Cunha, José Carlos Alves-Filho, Dario S. Zamboni, Fernando Q. Cunha
Publicação: Blood Advances
Vol.: 138 (25): 2702-2713
DOI: 10.1182/blood.2021011525
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