Desvendada molécula associada à esclerose lateral amiotrófica

A estrutura recém-descoberta do aglomerado de TDP-43 em cérebros de pessoas com ELA.
[Imagem: B. Ryskeldi-Falcon/MRC Laboratory of Molecular Biology]

ELA

Cientistas finalmente desvendaram a estrutura da molécula associada à esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a várias outras doenças neurodegenerativas.

Esta descoberta pode permitir o desenvolvimento direcionado de novas intervenções médicas e testes de diagnóstico.

A ELA é a forma mais comum de doença do neurônio-motor de início na idade adulta e é caracterizada pela deterioração dos neurônios responsáveis pelo controle dos movimentos musculares voluntários, como caminhar, falar, mastigar e respirar. Não há cura para a ELA e nenhum tratamento eficaz para interromper ou reverter a progressão da doença.

Embora a causa sua ELA não seja clara, sabe-se que a aglomeração anormal nas células nervosas de uma proteína, conhecida como TDP-43, é a marca registrada patológica desta neurodegeneração. Os aglomerados de TDP-43 também são uma marca registrada da demência frontotemporal (a segunda forma mais comum de demência de início precoce após a doença de Alzheimer) e comuns em outras doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer e Parkinson.

Aglomerados de TDP-43

A TDP-43 é encontrada em células saudáveis por todo o nosso corpo, mas no cérebro de paciente com essas doenças ela se aglomera formando "agregados", de modo similar ao que ocorre com as amiloides beta e tau.

Embora os cientistas estivessem cientes disso há algum tempo, o potencial para traduzir essas informações em tratamentos tem sido limitado porque, até agora, a estrutura molecular dos agregados TDP-43 era desconhecida.

Agora, uma equipe do Laboratório MRC de Biologia Molecular e do Instituto Metropolitano de Ciência Médica de Tóquio usou a microscopia crioeletrônica para determinar pela primeira vez a estrutura molecular dos agregados TDP-43 extraídos dos cérebros doados de dois indivíduos que tinham esclerose lateral amiotrófica.

A análise descobriu características estruturais nunca vistas antes, como uma dobra em forma de espiral dupla filamentosa.

Essas características estruturais significam que o aglomerado de TDP-43 no cérebro provavelmente interage de modo único com ferramentas de diagnóstico e medicamentos. Os cientistas afirmam que essas diferenças podem explicar por que os compostos de diagnóstico atuais baseados em proteínas análogas associadas a outras doenças neurodegenerativas não conseguem diagnosticar a ELA.

Esperanças

O "mapa" da molécula traz novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos utilizando compostos que visem especificamente as características estruturais da TDP-43, incluindo aqueles responsáveis pela sua agregação.

"Agora que sabemos como é a estrutura do agregado de TDP-43 e o que o torna único, podemos usar [essa informação] para encontrar maneiras melhores de diagnosticar a doença precocemente. Estamos muito animados em poder usar este plano em nosso laboratório para começar a identificar compostos que se liguem a locais únicos na TDP-43, com o objetivo de identificar potenciais terapias para estudos mais aprofundados," disse o professor Benjamin Falcon.